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近日發展機遇，奧地利科學院分子醫(yī)學研究中心（CeMM）的研究人員Christoph Bock在基因組生物學會議上發(fā)言稱，新的基因組工具組合可以幫助研究人員梳理疾病的因果關系法治力量。

他認為全技術方案，單細胞RNA-seq和ATAC-seq等方法可以幫助人們深入了解疾病發(fā)展過程中發(fā)生的情況，但它們無法建立因果關系共享。Bock指出信息化，目前有四種方法可建立因果關系。

種方法是生化方法生動，但他認為這是一種保守的方法新型儲能。第二種方法依賴孟德爾隨機化（Mendelian randomization）創新能力，但這種方法需要大量的數(shù)據(jù)，而Bock認為有時很難獲得範圍。

Bock本人傾向于使用第三種和第四種方法求得平衡，也就是分別利用時間序列分析和擾動方法來研究因果關系。時間序列分析依賴格蘭杰因果檢驗（Granger causality）空間廣闊。這種方法很有用加強宣傳，不過限于形式化證明。他認為用的舒心，基于CRISPR的擾動和單細胞測序能夠大規(guī)模發(fā)現(xiàn)功能證據(jù)技術發展。

Bock及其同事就以慢性淋巴細胞白血病（CLL）為疾病模型開展了一項時間序列分析集成。早前重要手段，他們對55名CLL患者的88個樣本開展了ATAC-seq分析，并在《Nature Communications》上發(fā)表了結果技術的開發。全基因組染色質開放性圖譜顯示了兩個疾病亞型的分離：IGHV未突變的uCLL和IGHV突變的mCLL研究與應用。

之后，他們在8個不同的時間點評估了7名CLL患者對ibrutinib（Bruton酪氨酸激酶抑制劑）的反應更高效。他們采用了ATAC-seq全面協議、單細胞RNA-seq以及細胞表型分析的組合，重建了患者接受治療時體內發(fā)生的事件順序具體而言。

值得一提的是工具，研究人員發(fā)現(xiàn)多名患者出現(xiàn)了相同的調控機制。其中喜愛，NF-κB的結合減少重要的角色，之后是PAX5和IRF4等轉錄因子的調控活性下降。不過向好態勢，他們表示不同患者的時間快慢有差異平臺建設。這項研究成果于上個月發(fā)表在預印本網(wǎng)站BioRxiv上。

與此同時貢獻力量，Bock認為借助高通量的CRISPR基因編輯也能夠梳理因果關系使用。他和同事將CRISPR-Cas9篩選與單細胞RNA-seq相結合，開發(fā)出一種稱為CRISPR液滴測序（CROP-seq）的方法發行速度。

這種方法綜合了混合篩選（pooled screens）和芯片篩選（arrayed screens）的優(yōu)勢更加堅強。他指出，CRISPR混合篩選特別適合明顯的表型性能，但不支持復雜的分子讀數(shù)初步建立。CRISPR芯片篩選支持這樣的讀數(shù)，但通量有限供給。

CROP-seq結合了四大關鍵要素：將向導RNA作為標簽序列的方法，開展高通量的單細胞RNA-seq檢測實事求是，通過計算方法分配單細胞轉錄組，以及通過生物信息學方法來分析和解釋向導RNA誘導的轉錄圖譜核心技術體系。他們隨后在T細胞受體上驗證了這種方法開拓創新。

在開發(fā)出這個工具之后，Bock表示他們一直在努力改進它必然趨勢。他補充說促進善治，CROP-seq可與任何單細胞RNA-seq方法或多組學分析結合使用，并且可以擴展到全基因組范圍的分析多樣性，應用于體外和體內篩選發揮效力。目前已有200多個實驗室嘗試了這種方法。（生物通 薄荷）